Карузо родился 25 февраля 1873 года в Неаполе в бедной многодетной семье. Родители хотели, чтобы Энрико стал инженером, но он выбрал карьеру музыканта. Пел в церковном хоре, зарабатывая по 10 лир за участие в службе, которых в один день могло быть несколько. Когда Энрико было 15 лет, умерла его мать, и он стал зарабатывать на жизнь, выступая на церковных праздниках.

Занимался пением с частными преподавателями, среди которых был Гульельмо Верджине. Верджине устроил Карузо прослушивание у импресарио Никола Даспуро на предмет участия в спектаклях театра Сонцоньо «Меркаданте». Даспуро и дирижёр Джованни Дзуккани решили предоставить ему дебют в опере Амбруаза Тома «Миньона», однако репетиции начались столь неудачно, что они отказались от этой идеи, а суеверный Карузо навсегда исключил партию Вильгельма из своего репертуара.

Вскоре после возвращения из армии исполнил партию Туридду в любительской постановке оперы «Сельская честь». 13 октября 1894 года еженедельник «Фортунио» упомянул об участии певца в концерте в театре «Эксельсиор», что стало первым появлением имени Карузо в прессе. Дебютировал на профессиональной сцене в Неаполе 16 ноября 1894 года в театре «Нуово» в опере композитора-любителя Морелли «Друг Франческо» (L'Amico Francesco). Выступал с труппой импресарио Адольфо Бракале в каирском театре «Эзбекиа Гарденс», получая уже 600 лир в месяц. В разгар сезона в Салерно был приглашён в театр «Ла Скала» участвовать в опере А. Франкетти «Сеньор ди Пурсиньяк», однако этому дебюту, как мешающему выполнению контракта, воспротивился импресарио Вискьяни.

Затем выступал во многих городах Италии. Известность пришла к Карузо в 1897 году, когда он исполнил в Палермо партию Энцо в опере Понкьелли «Джоконда».

В 1900 году он впервые выступил на сцене миланского театра Ла Скала (Неморино в «Любовном напитке» Доницетти); в 1902 году дебютировал в лондонском театре Ковент-Гарден (Герцог в «Риголетто» Верди). Самая большая слава певца связана с нью-йоркским театром Метрополитен-опера, ведущим солистом которого он был с 1903 по 1921 г.

Карузо много записывался — одним из первых среди оперных певцов зафиксировал основную часть своего репертуара на граммофонных пластинках. Обладал голосом неповторимого тембра, в котором естественное баритональное, бархатистое звучание нижнего и среднего регистров сочеталось с блестящими теноровыми верхами.

Карузо с равным успехом исполнял партии лирического и драматического плана, преимущественно в операх Верди (Герцог, Манрико в «Трубадуре», Ричард в «Бале-маскараде», Радамес в «Аиде») и композиторов-веристов (Канио в «Паяцах» Леонкавалло и др.). Был первым исполнителем ролей Федерико («Арлезианка» Чилеа, 1897), Лориса («Федора» Джордано, 1898), Джонсона («Девушка с Запада» Пуччини, 1910). В концертном репертуаре Карузо основное место занимали неаполитанские песни.

Скончался утром 2 августа 1921 года в Неаполе в возрасте 48 лет от гнойного плеврита. Тело было забальзамировано и на протяжении длительного времени выставлялось для всеобщего обозрения в стеклянном саркофаге. Похоронен на кладбище Подджореале в Неаполе. После его смерти в его честь была изготовлена гигантская восковая свеча на средства благодарных ему людей. Эта свеча должна была зажигаться раз в год. Установлена она была в Америке в церкви Св. Помпея. По расчётам, при этом условии свечи должно было хватить на 18 веков. Стоимость свечи была 3700 долларов.